Chất ức chế yếu tố XI: Hứa hẹn cho lựa chọn kháng đông an toàn?

MỞ ĐẦU

Nhu cầu về một lựa chọn kháng đông hiệu quả trong phòng ngừa đột quỵ, biến cố tim mạch và thuyên tắc huyết khối nhưng không làm tăng có ý nghĩa nguy cơ xuất huyết là một điều không hề dễ đáp ứng. Kháng đông hoạt động dựa trên cơ chế ức chế yếu tố XI là một lĩnh vực chưa được tập trung nghiên cứu, câu hỏi được đặt ra là liệu chất ức chế yếu tố XI có thể đáp ứng được nhu cầu “thuốc kháng đông hoàn hảo” nói trên hay không?

Một nghiên cứu quy mô lớn về chất ức chế yếu tố XI “AZALEA-TIMI 71” đã được tiến hành để so sánh đối đầu DOAC và chất ức chế yếu tố XI abelacimab ở bệnh nhân rung nhĩ. Tuy nhiên dữ liệu của nghiên cứu này vẫn chưa đượ công bố (kết quả toàn diện sẽ được báo cáo trong Hội nghị Tim mạch Thường niên Hoa Kỳ vào tháng 11 sắp tới), tuy nhiên, với kết quả ban đầu của AZALEA-TIMI 71, các nhà nghiên cứu rất lạc quan về nhóm thuốc này trong việc làm giảm nguy cơ xuất huyết^{1, 2}.

Hình 1. Chặng đường dài phát triển của thuốc kháng đông

VÌ SAO LẠI LÀ YẾU TỐ XI?

Hy vọng chất ức chế yếu tố XI có thể phòng ngừa biến cố huyết khối, nhưng làm giảm nguy cơ xuất huyết so với các thuốc kháng đông khác được hình thành từ thác đông máu (coagulation cascade). Yếu tố XI có vị trí độc nhất trong thác đông máu. Yếu tố XI vừa quan trọng trong quá trình đông máu nhưng lại không có vai trò cốt yếu trong khả năng sửa chữa mạch máu. Yếu tố XI được cho là có thể ngăn chặn sự hình thành cục máu đông trong khi vẫn cho phép quá trình cầm máu xảy ra để phòng ngừa xuất huyết. Một số nghiên cứu quan sát cũng cho thấy rằng bệnh nhân thiếu hụt yếu tố XI có tỷ lệ đột quỵ và nhồi máu cơ tim thấp nhưng không có tình trạng xuất huyết tự phát. Chính vì vậy, ức chế yếu tố XI được xem là một nhóm thuốc có triển vọng¹.

Quá trình cầm máu làm ngưng chảy máu khi có chấn thương, trong khi đó quá trình đông máu hình thành cục máu đông, có thể gây đột quỵ, nhồi máu cơ tim hay thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch sâu. Ở bệnh nhân mắc các bệnh lý có xu hướng dễ hình thành cục máu đông như rung nhĩ, có sự mất cân bằng giữa 2 quá trình cầm máu và đông máu. Do vậy thuốc kháng đông dùng để làm giảm nguy cơ huyết khối. Trong nhiều năm, thuốc kháng đông có mặt trên thị trường rất nghèo nàn với một số lựa chọn như warfarin, chất đối vận thụ thể vitamin K. Những biện pháp này có hiệu quả trong phòng ngừa đột quỵ nhưng lại làm tăng nguy cơ xuất huyết, bao gồm xuất huyết nội sọ và xuất huyết đe dọa tính mạng¹. Vài năm trở lại đây, sự có mặt của thuốc kháng đông trực tiếp bằng đường uống (DOAC) là một bước tiến lớn trong chặng đường phát triển của thuốc kháng đông. Những thuốc này có hiệu quả không thua kém warfarin trong phòng ngừa các biến cố tim mạch nhưng lại có nguy cơ xuất huyết thấp hơn, đặc biệt là xuất huyết nội sọ và xuất huyết đe dọa tính mạng. Tuy nhiên, làm giảm có ý nghĩa biến cố xuất huyết so với warfarin không đồng nghĩa với việc không gây xuất huyết. Sự thật là hàng triệu biến cố xuất huyết đã được ghi nhận từ các bệnh nhân được điều trị bằng DOAC¹. Trên thực tế, nguy cơ xuất huyết ở bệnh nhân được điều trị bằng DOAC cao gấp 2 – 3 lần so với bệnh nhân nhóm giả dược để phòng ngừa đột quỵ. Đây cũng chính là động lực để việc nghiên cứu và phát triển thuốc kháng đông rẽ sang hướng ức chế yếu tố XI ^{1, 2}.

CÁC HOẠT CHẤT ĐANG ĐƯỢC PHÁT TRIỂN

Các chất ức chế yếu tố XI đang trong quá trình phát triển lâm sàng. Cho tới nay, có 3 hoạt chất được phát triển bao gồm abelacimab, kháng thể đơn dòng dạng tiêm dưới da, liều dùng 1 lần/tháng, milvexian và asundexian, 2 hoạt chất này đều có dạng bào chế đường uống¹.

Thử nghiệm lâm sàng pha II của 3 hoạt chất ức chế yếu tố XI này đều vừa được tiến hành trên nhiều chỉ định, bao gồm phòng ngừa đột quỵ ở bệnh nhân rung nhĩ, phòng ngừa đột quỵ tái phát ở bệnh nhân đột quỵ thiếu máu cục bộ và phòng ngừa các biến cố tim mạch ở bệnh nhân mắc hội chứng vành cấp¹.

Nhóm nghiên cứu mivexian và asundexian cho rằng dữ liệu thử nghiệm lâm sàng pha II của 2 hoạt chất này đều rất triển vọng. Liều dùng trong cửa sổ trị liệu để phòng ngừa đột quỵ gây xuất huyết rất ít so với liều trị liệu của DOAC và heparin trọng lượng phân tử thấp¹. Trong thử nghiệm lâm sàng AZALEA với abelacimab, thử nghiệm trong chương trình PACIFIC program pha II cũng cho thấy asundexian gây ra ít biến cố xuất huyết hơn apixaban ở bệnh nhân rung nhĩ, và có tỷ lệ biến cố xuất huyết tương đương với nhóm giả dược ở bệnh nhân mắc hội chứng vành cấp.đột quỵ đang được điều trị bằng thuốc kháng kết tập tiểu cầu. Milvexian cũng cho thấy kết quả tương tự trong chương trình thử nghiệm AXIOMATIC¹.

THỬ NGHIỆM AZALEA

Thử nghiệm AZALEA được cho là thử nghiệm có quy mô lớn nhất của các chất ức chế yếu tố XI cho tới nay, bao gồm 1287 bệnh nhân với thời gian theo dõi trung vị là 2 năm. Nghiên cứu AZALEA được tiến hành trên bệnh nhân rung nhĩ có nguy cơ đột quỵ trung bình – cao. Bệnh nhân tham gia nghiên cứu được phân ngẫu nhiên theo tỷ lệ 1:1:1 vào 3 nhóm: (i) abelacimab liều 150 mg đường tiêm dưới da x 1 lần/tháng; (ii) abelacimab liều 90 mg đường tiêm dưới da x 1 lần/tháng và (iii) rivaroxaban 20 mg/ngày. Kết cục chính của nghiên cứu là tiêu chí an toàn đánh giá dựa trên các biến cố xuất huyết nghiêm trọng hoặc không nghiêm trọng liên quan về mặt lâm sàng². Tuy dữ liệu của nghiên cứu chưa được công bố, nhưng theo thông tin ban đầu mà nhóm nghiên cứu cung cấp, AZALEA là thử nghiệm đối đầu đầu tiên giữa chất ức chế yếu tố XI và DOAC trong thời gian dài theo dõi, thử nghiệm đã được kết thúc vì lợi ích rõ rệt của abelacimab so với rivaroxaban ¹.

Hình 2. Tóm tắt nghiên cứu AZALEA-TIMI 71

SỰ KHÁC BIỆT GIỮA 3 HOẠT CHẤT ỨC CHẾ YẾU TỐ XI

Abelacimab – một kháng thể đơn dòng có thể mang đến hiệu lực ức chế yếu tố XI mạnh mẽ hơn milvexian và asundexian. Ngoài ra, dạng bào chế và chế độ liều của 3 tác nhân này cũng có sự khác biệt. Abelacimab có đường tiêm dưới da với chế độ liều 1 lần/tháng do có thời gian tác động kéo dài, milvexian và asundexian được bào chế dưới dạng đường uống 1 lần/ngày do có thời gian tác động ngắn hơn. Đối với những thuốc có nguy cơ xuất huyết cao, thuốc có thời gian tác động kéo dài như abelacimab không thực sự là một lợi thể vì không thể ngăn chặn xuất huyết. Tuy nhiên cho đến nay, dữ liệu luôn cho thấy abelacimab an toàn và không làm tăng nguy cơ xuất huyết. Với chế độ liều 1 lần/tháng, abelacimab có thể cải thiện sự tuân thủ điều trị – một yếu tố đóng vai trò quan trọng trong hiệu quả điều trị, đặc biệt là ở bệnh nhân có nguy cơ đột quỵ cao và có nhiều thuốc điều trị bệnh mắc kèm¹.

ẢNH HƯỞNG TRÊN LÂM SÀNG CỦA CHẤT ỨC CHẾ YẾU TỐ XI

Nếu thử nghiệm lâm sàng pha III cho thấy hiệu lực của chất ức chế yếu tố XI, tiềm năng ứng dụng của những chất này trên lâm sàng là rất lớn. Nếu hiệu lực của chất ức chế yếu tố XI không thua kém DOAC trong phòng ngừa đột quỵ, cùng với hồ sơ an toàn vượt trội, khả năng chất ức chế yếu tố XI có thể thay thế DOAC là rất lớn. Ngược lại, nếu chất ức chế yếu tố XI có hiệu lực thua kém DOAC, thì chất ức chế yếu tố XI vẫn có thể có vai trò trong lâm sàng, đặc biệt là ở bệnh nhân không được điều trị bằng kháng đông do những lo ngại về biến cố xuất huyết.

Đối với vấn đề giá cả, một vấn đề hiển nhiên tồn đọng đó là thuốc mới thường có chi phí rất cao. Trong khi DOAC bắt đầu có generic với chi phí thấp hơn, thì có thể không phải bệnh nhân nào cũng có thể tiếp cận chất ức chế yếu tố XI.

BÀN LUẬN

Cho đến nay, hiệu lực và tính an toàn của các chất ức chế yếu tố XI ở bệnh nhân rung nhĩ vẫn còn là một ẩn số vì các dữ liệu nghiên cứu vẫn chưa được công bố. Chúng tôi sẽ luôn cập nhật đến quý vị độc giả tin tức về nhóm thuốc mới này, đặc biệt là phiên báo cáo liên quan trong Hội nghị Tịm mạch Hoa Kỳ sắp tới vào tháng 11.

---

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Sue Hughes. Factor XI Inhibitors: The Promise of a Truly Safe Anticoagulant? Medscape. Updated 28 Sep 2023. Accessed date 29 Sep 2023. URL: https://www.medscape.com/viewarticle/996923?src=
2. TIMI STUDY GROUP. AZALEA-TIMI 71. Accessed date 1 Oct 2023. URL: https://timi.org/azalea-timi-71/