Hy vọng mới cho cuộc chiến với vi khuẩn đa kháng thuốc

Câu chuyện của nghiên cứu và phát triển kháng sinh mới

Đa số các kháng sinh được sử dụng trong lâm sàng đều có nguồn gốc từ giá đỡ sinh học của các sản phẩm trong tự nhiên, được phát hiện qua việc sàng lọc vi khuẩn trú ngụ trong đất [1]. Cách tiếp cận này được phát triển bởi “Waksman platform” và mang lại nhiều thành tựu trong những năm 1940 – 1960. Giai đoạn này cũng được xem là kỷ nguyên vàng trong nghiên cứu và phát triển kháng sinh. Streptomycin, vancomycin hay tetracycline đã được ra đời nhờ cách tiếp cận này. Tuy nhiên, ngày nay biện pháp này không còn mấy hiệu quả vì hầu hết kết quả thu được đều là những hoạt chất đã được biết đến trước đó. Với tình hình hiện tại của ngành công nghiệp nghiên cứu và phát triển thuốc, việc tìm kiếm kháng sinh với cơ chế hoạt động mới từ những nhóm vi khuẩn chưa được khai thác là cần thiết [2].

Gần đây, công nghệ iChip đã hỗ trợ tiếp cận đa dạng loài vi khuẩn chưa được nuôi cấy, là công nghệ đã mang lại sự ra đời của teixobactin – kháng sinh được phân lập từ vi khuẩn Eleftheria terrae ở trong đất [3, 4]. Teixobactin có cấu trúc hóa học độc nhất với hoạt tính kháng khuẩn tốt [2]. Teixobactin ức chế quá trình sinh tổng hợp thành tế bào của vi khuẩn bằng việc gắn kết đặc hiệu với các tiền chất lipid, hình thành cấu trúc siêu phân tử gây xáo trộn sự ổn định màng [5]. Bên cạnh teixobactin, 2 kháng sinh với cơ chế hoạt động mới được phân lập từ những vi khuẩn chưa từng được nuôi cấy là lassomycin – chất ức chế ClpP1P2C1 protease và amycobactin – chất ức chế SecY protein exporter [6, 7]. Vi khuẩn chưa được nuôi cấy có thể là một nguồn tài nguyên dồi dào để khai phá ra những hợp chất hóa học mới với cơ chế hoạt động mới để nghiên cứu và phát triển những kháng sinh thế hệ mới.

Một kháng sinh mới – clovibactin – kháng sinh được định danh từ vi khuẩn chưa được nuôi cấy – được cho là chưa hề có vi khuẩn nào có thể đề kháng. Bài viết đề cập đến thông tin của clovibactin.

Hình 1. Cấu trúc hóa học và cơ chế hoạt động của clovibactin

Sự ra đời của clovibactin

Môi trường lên men vi khuẩn Eleftheria terrae ssp. carolina Δbat1 được phân tách, một hợp chất có khối lượng phân tử độc nhất được phân lập. Phương pháp phân tích quang phổ cộng hưởng từ hạt nhân đã cho thấy cấu trúc hóa học của hợp chất này – một depsipeptide, được đặt tên là clovibactin (hình 1).

Hoạt tính kháng khuẩn của clovibactin

Clovibactin cho thấy hoạt tính kháng khuẩn có phổ trên vi khuẩn gram (+), bao gồm Staphylococcus aureus đề kháng methicillin (methicillin-resistant S. aureus – MRSA), các chủng Staphylococcus aureus đề kháng daptomycin và đề kháng trung gian vancomycin (vancomycin-intermediate-resistant S. aureus – VISA) và Enterococcus faecalis và Enterococcus faecium đề kháng vancomycin khó trị (enterococci đề kháng vancomycin – VRE). MIC của clovibactin với một số chủng vi khuẩn được thể hiện trong hình 2.

Hình 2. Hoạt tính kháng khuẩn của clovibactin

Viết tắt: Minimal inhibitory concentrations (MICs): Nồng độ ức chế tối thiểu; Glycopeptide intermediate resistant S. aureus (GISA): S. aureus ức chế trung gian glycopeptide; Methicillin-sensitive S. aureus (MSSA): S. aureus nhạy cảm methicillin; Methicillin-resistant S. aureus (MRSA): S. aureus đề kháng methicillin; Vancomycin-intermediate-resistant S. aureus (VISA): S.aureus đề kháng trung gian vancomycin; Vancomycin-resistant enterococci (VRE): enterococci đề kháng vancomycin.

Clovibactin không cho thấy độc tính với tế bào NIH/3T3 và HepG2 của động vật có vú ở nồng độ 100 µg/ml (nồng độ cao nhất được thử nghiệm). Hoạt tính kháng khuẩn tốt và độc tính thấp của clovibactin là cơ sở để tiến hành thử nghiệm in vivo của clovibactin. Nghiên cứu dược động học được tiến hành để đánh giá thời gian phơi nhiễm hệ thống và thời gian lưu trữ trong máu của clovibactin. Liều đơn clovibactin (40 mg/kg) đường tiêm tĩnh mạch được thử nghiệm trên chuột. Kết quả động lực học trên chuột được thể hiện trong bảng 1.

Bảng 1. Tính chất động lực học của clovibactin

Hiệu lực kháng khuẩn của clovibactin được tiến hành trên chuột bị nhiễm S.aureus ở đùi kèm giảm bạch cầu. Hiệu lực của clovibactin không thua kém so với vancomycin trong việc làm giảm số lượng vi khuẩn (hình 3).

Hình 3. Hiệu lực của clovibactin so với vancomycin

Cơ chế hoạt động của clovibactin

Clovibactin ức chế toàn bộ quá trình tổng hợp thành tế bào của vi khuẩn bằng cách nhắm đích trên cả 3 cấu trúc quan trọng: C₅₅PP, lipid II và lipid II_WTA. Clovibactin gắn kết với thành phần pyrophosphate của tất cả các tiền chất này. Clovibactin bao vây xung quanh các pyrophosphate, giống như cấu trúc lồng bao quanh các đích hoạt động là C₅₅PP, lipid II và lipid II_WTA. Thực chất cái tên clovibactin được hình thành từ tên Hy Lạp klouvi có nghĩa là cái lồng [2]. Khía cạnh quan trọng trong cơ chế hoạt động của clovibactin đó là clovibactin chỉ gắn kết với các pyrophosphate không thể biến đối và là tiền chất thường gặp của thành tế bào vi khuẩn. Không những vậy, clovibactin còn bỏ qua thành phần peptide có thể biến đổi của các đích hoạt động. Do vậy, vi khuẩn khó có thể biến đổi để đề kháng. Trong các nghiên cứu đã được tiến hành với clovibactin, chưa có một vi khuẩn đề kháng nào được phát hiện [2].

Kết luận

Vì các nghiên cứu về clovibactin mới chỉ được tiến hành trên động vật, do vậy, độc tính cũng như hiệu lực của clovibactin vẫn còn là ẩn số trên người. Để đưa vào ứng dụng trên lâm sàng, clovibactin vẫn còn một chặng đường dài phải trải qua. Tuy nhiên, kết quả nghiên cứu in vivo sơ bộ đã cho thấy clovibactin là một hy vọng mới cho cuộc chiến chống lại vi khuẩn đề kháng kháng sinh.

Tài liệu tham khảo

1. Lewis, K. (2020). The science of antibiotic discovery. Cell 181, 29–45. https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.02.056.
2. Shukla R, Peoples AJ, Ludwig KC et al. An antibiotic from an uncultured bacterium binds to an immutable target. Cell. 2023 Sep 14;186(19):4059-4073.e27. doi: 10.1016/j.cell.2023.07.038.
3. Nichols, D., Cahoon, N., Trakhtenberg, E.M., Pham, L et al. Use of ichip for high-throughput in situ cultivation of “uncultivable” microbial species. Appl. Environ. Microbiol. 76, 2445–2450. https://doi.org/10.1128/AEM. 01754-09.
4. Ling, L.L., Schneider, T., Peoples, A.J., et al. A new antibiotic kills pathogens without detectable resistance. Nature 517, 455–459. https://doi.org/10.1038/nature14098.
5. Shukla, R., Lavore, F., Maity, S., et al. Teixobactin kills bacteria by a two-pronged attack on the cell envelope. Nature 608, 390–396. https://doi.org/10.1038/s41586-022-05019-y.
6. Gavrish, E., Sit, C.S., Cao, S. et al. Lassomycin, a ribosomally synthesized cyclic peptide, kills Mycobacterium tuberculosis by targeting the ATP-dependent protease ClpC1P1P2. Chem. Biol. 21, 509–518. https://doi.org/10.1016/j.chembiol.2014.01.014.
7. Quigley, J., Peoples, A., Sarybaeva, A. et al. Novel antimicrobials from uncultured bacteria acting against Mycobacterium tuberculosis. mBio 11. e01516–e01520. https://doi.org/10.1128/mBio. 01516-20.